Um grupo de cientistas do City of Hope, um renomado centro de pesquisa biomédica nos Estados Unidos, investigou um distúrbio genético raro para aprofundar a compreensão sobre como o fígado armazena gordura, além de analisar a influência dos hormônios sobre a preferência por açúcar e álcool. Os resultados dessa pesquisa foram divulgados em novembro na revista Nature Metabolism.
A investigação focou na deficiência de citrina, uma condição hereditária gerada por uma mutação no gene SLC25A13. Este gene é responsável pela produção de uma proteína essencial que auxilia o fígado na utilização adequada dos carboidratos para gerar energia. Quando essa proteína apresenta falhas, o metabolismo no fígado é severamente afetado.
Indivíduos com deficiência de citrina enfrentam dificuldades em metabolizar carboidratos, pois as células não conseguem transportar eficientemente as moléculas envolvidas na geração de energia, como o NADH, para as mitocôndrias, que são as “usinas” celulares.
Apesar de geralmente apresentarem um peso corporal normal, essas pessoas podem desenvolver a doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD), caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado. Curiosamente, muitos desses pacientes também demonstram uma aversão inata a doces e bebidas alcoólicas.
Essas peculiaridades chamaram a atenção dos pesquisadores, que se dedicaram a entender como um mesmo problema genético poderia resultar tanto na acumulação de gordura no fígado quanto na repulsa ao açúcar.
Os achados do estudo indicaram que a mutação no gene SLC25A13 provoca o acúmulo de uma substância chamada glicerol-3-fosfato (G3P) no fígado, o que ativa uma proteína reguladora conhecida como ChREBP, responsável por controlar genes relacionados ao metabolismo dos carboidratos.
Quando o ChREBP é ativado, ocorre a estimulação de dois processos cruciais simultaneamente. O primeiro é a produção de gordura no fígado, o que contribui para a formação da esteatose hepática. O segundo é o aumento na produção de um hormônio chamado FGF21, que é liberado pelo fígado.
O FGF21 atua como um mensageiro entre o fígado e o cérebro. Pesquisas anteriores já demonstraram que esse hormônio pode reduzir a vontade de consumir açúcar e álcool, além de interferir no gasto energético do corpo.
Neste estudo, os cientistas identificaram que os níveis elevados de FGF21 ajudam a entender por que indivíduos com deficiência de citrina tendem a evitar doces e bebidas alcoólicas. Em outras palavras, o mesmo mecanismo que promove o acúmulo de gordura no fígado também ativa um “freio hormonal” sobre o consumo de açúcar.
Para validar suas descobertas, os pesquisadores utilizaram modelos experimentais, incluindo camundongos com alterações que espelham a condição humana. Nos experimentos, foi possível observar o aumento do G3P, a ativação do ChREBP, a elevação do FGF21 no sangue e o acúmulo de gordura no fígado, mesmo sem ganho de peso.
Os resultados lançam luz sobre um aspecto que parecia contraditório na ciência: o FGF21 pode se elevar tanto em situações de excesso quanto em casos de deficiência de carboidratos. O estudo sugere que a questão central não é apenas a quantidade de açúcar consumida, mas sim o desequilíbrio no metabolismo hepático, que leva ao acúmulo de G3P.
Esse mesmo mecanismo pode estar presente em cenários mais comuns, como o consumo excessivo de álcool ou frutose, indicando que a via descoberta não é exclusiva de uma doença rara.
Embora a deficiência de citrina seja uma condição rara, os pesquisadores afirmam que os mecanismos identificados podem oferecer insights valiosos sobre formas mais comuns de acúmulo de gordura no fígado, incluindo em indivíduos que não apresentam obesidade.
As investigações continuam em andamento com o objetivo de desenvolver futuros tratamentos que atuem na via G3P–ChREBP–FGF21, visando tanto o controle da doença hepática gordurosa quanto a modulação do apetite por açúcar.
